轉(zhuǎn)載自生物探索 / 嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞的出現(xiàn)，已經(jīng)改變了難治性血液癌癥的治療方法。這些經(jīng)過基因工程改造的免疫細(xì)胞可以精確地尋找并摧毀癌細(xì)胞。現(xiàn)在，美國(guó)紀(jì)念斯隆?凱特琳紀(jì)念堂（Sloan Kettering）的科學(xué)家正在挖掘CAR-T細(xì)胞的新用途，將它們用于逆轉(zhuǎn)由衰老引起的疾病。這種疾病的范圍很廣，例如纖維化肝病、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病等。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最新一期《Nature》雜志上。https://doi.org/10.1038/s41586-020-2403-9衰老是一種組織中的慢性“警報(bào)狀態(tài)”。進(jìn)入衰老，意味著細(xì)胞周期的停止，阻止老化、受損或癌前細(xì)胞（premalignant cells）分裂。衰老細(xì)胞分泌一系列復(fù)雜的因子，這些因子可驅(qū)動(dòng)稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的反應(yīng)。SASP發(fā)出“幫助我”信號(hào)，“喚醒”免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞和NK細(xì)胞，促進(jìn)衰老細(xì)胞的清除。在這些情況下，衰老是暫時(shí)的，有利于有機(jī)體。然而，衰老是一把雙刃劍。當(dāng)衰老細(xì)胞滯留時(shí)，它們會(huì)促進(jìn)慢性炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致與年齡相關(guān)的疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥和纖維化。因此，靶向消除衰老細(xì)胞已成為一種有前途的治療思路，美國(guó)紀(jì)念斯隆?凱特琳紀(jì)念堂的研究人員證實(shí)了這一想法的可行性。具體來說，為了找到針對(duì)衰老細(xì)胞的抗原，研究人員分析了人類和小鼠衰老細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的跨膜蛋白的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了尿激酶型纖溶酶原激活受體(uPAR)。對(duì)先前發(fā)表的關(guān)于人類組織中蛋白和RNA表達(dá)的數(shù)據(jù)進(jìn)行的檢查顯示，uPAR要么未被檢測(cè)到，要么在人體的大部分器官(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟和肝臟)中以低水平存在。然而，研究人員最新發(fā)現(xiàn)，uPAR在體內(nèi)和體外衰老細(xì)胞中都有高表達(dá)。有趣的是，缺乏跨膜區(qū)域的一種可溶性u(píng)PAR (suPAR)是SASP反應(yīng)期間分泌的一種成分。suPAR的存在是一些慢性疾病的標(biāo)志，包括糖尿病和腎病。隨后，研究人員設(shè)計(jì)了靶向uPAR的CAR-T細(xì)胞，并在幾種與衰老相關(guān)的疾病（包括癌癥和肝纖維化）的小鼠模型中對(duì)其進(jìn)行了測(cè)試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靶向uPAR的CAR T細(xì)胞治療消除了肝癌和肺癌小鼠模型中的衰老細(xì)胞。同樣，當(dāng)與先前證明可誘導(dǎo)這種癌癥類型衰老的藥物（Navitoclax）一起使用時(shí)，CAR T細(xì)胞可改善肺癌小鼠模型的存活率。該團(tuán)隊(duì)的下一步將是確定uPAR定向的CAR T細(xì)胞是否可以有效抵抗其他與衰老相關(guān)的疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病和骨關(guān)節(jié)炎。最終，他們希望開發(fā)出可用于人類的細(xì)胞。
[1] T cells engineered to target senescence.
[2] CAR T cells beyond cancer: Targeting senescence-related diseases.
